HR-NBL2: Hochrisiko-Neuroblastom-Studie 2 von SIOP-Europa-Neuroblastom (SIOPEN)

Die Einschreibung in HR-NBL2 erfolgt:

* bei Diagnose vor Beginn der Chemotherapie oder

* bis zu 21 Tage nach einem Zyklus Carboplatin-Etoposid für Patienten mit lokalisiertem Neuroblastom oder Säuglinge mit metastasiertem Neuroblastom mit MYCN-Amplifikation oder Patienten mit metastasiertem Neuroblastom, die im Notfall behandelt wurden, oder

* bis zu 21 Tage nach einem Zyklus des aktuellen Protokolls für die R-I-Randomisierung (RAPID COJEC/GPOH) für Patienten mit niedrigem/mittlerem Risiko-Neuroblastom in Deutschland/Niederlanden mit lokalisiertem Neuroblastom oder Säuglinge mit metastasiertem Neuroblastom mit MYCN-Amplifikation

HR-NBL2 Einschlusskriterien:

1. Gesicherte Diagnose eines Neuroblastoms gemäß den SIOPEN-modifizierten Kriterien der Internationalen Neuroblastom-Risikogruppe (INRG), Hochrisiko-Neuroblastom definiert als:

* Neuroblastom Stadium M über 365 Tage alt bei Diagnose (keine obere Altersgrenze) und Ms Neuroblastom 12-18 Monate alt, beliebiger MYCN-Status oder

* L2, M oder Ms Neuroblastom jeden Alters mit MYCN-Amplifikation oder fokaler hochgradiger MYC- oder MYCL-Amplifikation.

In Deutschland werden Patienten unter 18 Monaten mit Stadium M und ohne MYCN-Amplifikation nicht in die HR-NBL2-Studie aufgenommen.

2. Keine vorherige Chemotherapie oder bis zu 21 Tage nach einem Zyklus Carboplatin-Etoposid-Chemotherapie für Patienten mit lokalisiertem Neuroblastom oder Säuglinge mit metastasiertem Neuroblastom mit MYCN-Amplifikation oder Patienten mit metastasiertem Neuroblastom, die im Notfall behandelt wurden, oder bis zu 21 Tage nach einem Zyklus des aktuellen Protokolls für niedriges/mittleres Risiko-Neuroblastom in Deutschland/Niederlanden für Patienten mit lokalisiertem Neuroblastom oder Säuglinge mit metastasiertem Neuroblastom mit MYCN-Amplifikation

3. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorweisen. Sexuell aktive Patienten müssen zustimmen, während der HR-NBL2-Studie und für ein Jahr nach Beendigung der Studie eine akzeptable und geeignete Empfängnisverhütung zu verwenden. Akzeptable Verhütungsmethoden sind in den CTFG-Leitlinien „Empfehlungen zur Empfängnisverhütung und Schwangerschaftstests in klinischen Studien“ (Anhang 11) definiert. Stillende Patientinnen müssen dem Abstillen zustimmen.

4. Schriftliche informierte Zustimmung zum HR-NBL2-Protokoll vom Patienten oder den Eltern/gesetzlichen Vertretern, dem Patienten und altersgerechte Zustimmung.

5. Patient, der einem Sozialversicherungssystem angehört oder Begünstigter desselben gemäß den lokalen Anforderungen ist.

6. Patienten sollten in der Lage und willens sein, die Studienbesuche und -verfahren gemäß Protokoll einzuhalten.

R-I Einschlusskriterien:

- Schriftliche informierte Zustimmung zur R-I-Randomisierung vom Patienten oder den Eltern/gesetzlichen Vertretern, dem Patienten und altersgerechte Zustimmung.

Im Falle der Verweigerung der R-I durch die Eltern/den Patienten oder bei Ausschlusskriterien für Organotoxizität bei Diagnose können Patienten weiterhin in die HR-NBL2-Studie mit Zustimmung der Eltern/des Patienten vor oder innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Chemotherapie aufgenommen werden.

R-HDC-Randomisierung (Einzel-HDC Bu-Mel / Tandem-HDC Thiotepa+Bu-Mel) Etoposid oder ein Zyklus des aktuellen Protokolls für niedriges/mittleres Risiko-Neuroblastom in Deutschland/Niederlanden). Patienten werden mit dem länderspezifischen Standard-Induktionsregime (RAPID COJEC oder GPOH) behandelt und sind möglicherweise für nachfolgende Randomisierungen berechtigt.

Die Randomisierung für die HDC-Strategie wird am Ende der Induktion nach der Krankheitsbewertung und nach der Operation des Primärtumors für jene Patienten durchgeführt, die vor der HDC operiert werden.

R-HDC Einschlusskriterien:

1. - Neuroblastom Stadium M über 365 Tage alt bei Diagnose, beliebiger MYCN-Status, AUSSER Patienten mit Stadium M oder Ms 12-18 Monate alt mit nur numerischen Chromosomenaberrationen und in kompletter metastatischer Remission am Ende der Induktion: In diesem Fall werden die Patienten operiert und erhalten keine weitere Behandlung.

- L2, M oder Ms Neuroblastom, jedes Alter, mit MYCN-Amplifikation oder fokaler hochgradiger MYC- oder MYCL-Amplifikation

2. Alter < 21 Jahre zum Zeitpunkt der Randomisierung

3. Komplettes Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) an metastasierten Stellen:

* Knochenkrankheit: mIBG-Aufnahme vollständig zurückgegangen oder SIOPEN-Score ≤ 3 und mindestens 50 % Reduktion des mIBG-Scores (oder ≤ 3 Knochenläsionen und mindestens 50 % Reduktion der Anzahl der FDG-PET-aktiven Knochenläsionen bei mIBG-nicht-aktiven Tumoren).

* Knochenmarkserkrankung: CR und/oder minimale Erkrankung (MD) gemäß den Internationalen Neuroblastom-Ansprechkriterien

* Andere metastasierte Stellen: CR. (nach Induktionschemotherapie +/- Operation), außer bei entfernten Lymphknoten, für die PR mit einer möglichen Zweitoperation akzeptiert wird

4. Akzeptable Organfunktion und Leistungsstatus:

* Leistungsstatus ≥ 50%.

* Hämatologischer Status: ANC>0,5x109/L, Thrombozyten > 20x 109/L

* Herzfunktion: (< Grad 2)

* Normales Thorax-Röntgenbild und Sauerstoffsättigung.

* Keine Toxizität ≥ Grad 3. 4) Ausreichend gesammelte Stammzellen verfügbar; eine Gesamternte von mindestens 6 x 106/kg CD34+-Zellen, die in mindestens 4 separaten Beuteln gelagert werden, um mindestens 3 x 106/kg CD34+-Zellen pro Rettung zu verabreichen.

5. Schriftliche informierte Zustimmung, einschließlich der Zustimmung des Patienten oder der Eltern/des gesetzlichen Vormunds für Minderjährige, zur Teilnahme an der R-HDC-Randomisierung.

6. Patient, der einem Sozialversicherungssystem angehört oder Begünstigter desselben gemäß den lokalen Anforderungen ist.

7. Patienten sollten in der Lage und willens sein, die Studienbesuche und -verfahren gemäß Protokoll einzuhalten.

Im Falle der Verweigerung der Eltern/des Patienten oder bei unzureichender Stammzellgewinnung für die Tandem-HDC, jedoch mit einem Minimum von 3 x 106 CD34+-Zellen/kg Körpergewicht, oder bei Patienten über 21 Jahren oder Organotoxizität wird die HDC aus der Standard-HD Bu-Mel bestehen und die Patienten sind für die nachfolgende Randomisierung berechtigt.

R-RTx-Randomisierung (lokale Strahlentherapie) Chemoimmuntherapie-Arm

R-RTx Einschlusskriterien:

Eine Bewertung der lokalen Erkrankung wird nach HDC/ASCR und Operation durchgeführt:

* Im Falle keiner lokalen makroskopischen Erkrankung erhalten alle Patienten 21,6 Gy Strahlentherapie auf das präoperative Tumorbett

* Im Falle einer lokalen makroskopischen Restkrankheit sind Patienten für R-RTx berechtigt, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

1. Keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit nach HDC/ASCR.

2. Intervall zwischen der letzten ASCR und dem Beginn der Strahlentherapie zwischen 60 und 90 Tagen.

3. Leistungsstatus größer oder gleich 50%.

4. Hämatologischer Status: ANC >0,5x109/L, Thrombozyten > 20x109/L.

5. Schriftliche informierte Zustimmung, einschließlich der Zustimmung des Patienten oder der Eltern/des gesetzlichen Vormunds für Minderjährige, zur Teilnahme an der R-RTx-Randomisierung.

6. Patient, der einem Sozialversicherungssystem angehört oder Begünstigter desselben gemäß den lokalen Anforderungen ist.

7. Patienten sollten in der Lage und willens sein, die Studienbesuche und -verfahren gemäß Protokoll einzuhalten.

Im Falle der Verweigerung der Randomisierung durch die Eltern/den Patienten erhält der Patient 21,6 Gy Strahlentherapie auf das präoperative Tumorbett.

Chemoimmuntherapie-Arm Einschlusskriterien:

1. Unzureichendes metastatisches Ansprechen am Ende der Induktionschemotherapie, definiert als:

* SIOPEN-Score > 3 oder weniger als 50 % Reduktion des mIBG-Scores (oder > 3 Knochenläsionen oder weniger als 50 % Reduktion der Anzahl der FDG-PET-aktiven Knochenläsionen bei mIBG-nicht-aktiven Tumoren) ODER

* Knochenmarkserkrankung: SD gemäß den Internationalen Neuroblastom-Ansprechkriterien ODER

* Andere metastasierte Stellen: PR oder SD. Für entfernte Lymphknoten: PR und nicht resezierbar oder SD.

2. Leistungsstatus ≥ 50%.

3. Hämatologischer Status: ANC>0,75x109/L ohne G-CSF für mindestens 48 Stunden (oder ANC ≥ 0,50 x 109 /L bei Knochenmarkbeteiligung), Thrombozyten > 50x 109/L und ansteigend, ohne Thrombozytentransfusion für 72 Stunden.

4. AST oder ALT ≤7,5 ULN und Gesamtbilirubin ≤1,5 ULN. Bei Patienten mit Lebermetastasen ist ein Gesamtbilirubin von ≤2,5 ULN zulässig.

5. Keine aktive Infektion;

6. Keine gastrointestinale Toxizität Grad >2.

7. Keine Toxizität ≥ Grad 3 im Zusammenhang mit vorheriger Behandlung.

8. Sauerstoffsättigung > 94%

2. Patient unter Vormundschaft oder durch gerichtliche oder administrative Entscheidung seiner Freiheit beraubt oder unfähig, seine Zustimmung zu geben.

3. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem IMP während der Studienbehandlung.

4. Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss.

5. Schwangere oder stillende Frauen.

6. Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe der Studienmedikamente.

7. Gleichzeitige Selbstmedikation mit Medikamenten, die nach Ansicht des Prüfarztes mit den Studienbehandlungen interagieren könnten, einschließlich pflanzlicher Arzneimittel (z. B. Johanniskraut (Hypericum Perforatum)).

Nicht-Einschlusskriterien speziell für die R-I-Randomisierung (RAPID COJEC/GPOH):

1. Harnwegsobstruktion ≥ Grad 3

2. Herzinsuffizienz oder Myokarditis ≥ Grad 2, jegliche Arrhythmie oder Myokardinfektion

3. Periphere motorische oder sensorische Neuropathie ≥ Grad 3

4. Demyelinisierende Form des Charcot-Marie-Tooth-Syndroms

5. Hörbeeinträchtigung ≥ Grad 2

6. Gleichzeitige prophylaktische Anwendung von Phenytoin

7. Kardiorespiratorische Erkrankung, die eine Hyperhydration kontraindiziert

Nicht-Einschlusskriterien, die für alle Randomisierungen (R-I, R-HDC und R-RTx) gelten:

1. Jede negative Antwort bezüglich der Einschlusskriterien von R-I oder R-HDC oder R-RTx macht den Patienten für die entsprechende Therapiephasen-Randomisierung ungeeignet. Diese Patienten können jedoch in der Studie verbleiben und erhalten möglicherweise die Standardbehandlung der jeweiligen Therapiephase und können potenziell für nachfolgende Randomisierungen berechtigt sein.

2. Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3,0 x ULN und Blut-Bilirubin > 1,5 x ULN (Toxizität ≥ Grad 2). Im Falle einer Toxizität ≥ Grad 2 rufen Sie den nationalen Hauptprüfarzt-Studienkoordinator an, um die Machbarkeit zu besprechen.

3. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance und/oder GFR < 60 ml/min/1,73m² (Toxizität ≥ Grad 2). Wenn GFR < 60 ml/min/1,73m², rufen Sie den nationalen Hauptprüfarzt-Studienkoordinator an, um die Behandlung zu besprechen.

4. Ruhedyspnoe und/oder Pulsoximetrie < 95 % in Raumluft (nur für R-HDC und R-RTx)

5. Jede unkontrollierte interkurrente Erkrankung oder Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studienteilnahme beeinträchtigen würde.

6. Gleichzeitige Anwendung mit Gelbfieberimpfstoff und mit Lebendvirus- oder Bakterienimpfstoffen.

7. Patient allergisch gegen Erdnuss oder Soja.

- Jede negative Antwort bezüglich der Einschlusskriterien des Chemoimmuntherapie-Arms.