HR-NBL2: Estudio 2 de Neuroblastoma de Alto Riesgo de SIOP-Europa-Neuroblastoma (SIOPEN)

La inscripción en HR-NBL2 se realizará:

* al diagnóstico antes del inicio de la quimioterapia o

* hasta 21 días después de un ciclo de Carboplatino-Etopósido para pacientes con neuroblastoma localizado o lactantes con neuroblastoma metastásico con amplificación de MYCN o pacientes con neuroblastoma metastásico tratados de urgencia o

* hasta 21 días después de un ciclo del protocolo actual para la aleatorización R-I (RAPID COJEC/GPOH) de neuroblastoma de riesgo bajo/intermedio en Alemania/Países Bajos para pacientes con neuroblastoma localizado o lactantes con neuroblastoma metastásico con amplificación de MYCN

Criterios de elegibilidad para HR-NBL2:

1. Diagnóstico establecido de neuroblastoma según los criterios del Grupo Internacional de Riesgo de Neuroblastoma (INRG) modificado por SIOPEN, neuroblastoma de alto riesgo definido como:

* Neuroblastoma en estadio M con más de 365 días de edad al diagnóstico (sin límite de edad superior) y neuroblastoma Ms de 12-18 meses de edad, cualquier estado de MYCN o

* Neuroblastoma L2, M o Ms de cualquier edad con amplificación de MYCN, o amplificación focal de alto nivel de MYC o MYCL.

En Alemania, los pacientes menores de 18 meses con estadio M y sin amplificación de MYCN no serán incluidos en el ensayo HR-NBL2.

2. No haber recibido quimioterapia previa o hasta 21 días después de un ciclo de quimioterapia con Carboplatino-Etopósido para pacientes con neuroblastoma localizado o lactantes con neuroblastoma metastásico con amplificación de MYCN o pacientes con neuroblastoma metastásico tratados de urgencia o hasta 21 días después de un ciclo del protocolo actual para neuroblastoma de riesgo bajo/intermedio en Alemania/Países Bajos para pacientes con neuroblastoma localizado o lactantes con neuroblastoma metastásico con amplificación de MYCN

3. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento. Los pacientes sexualmente activos deben aceptar usar anticoncepción aceptable y apropiada mientras estén en el estudio HR-NBL2 y durante un año después de finalizar el estudio. La anticoncepción aceptable se define en las Directrices de CTFG "Recomendaciones relacionadas con la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos" (Apéndice 11). Las pacientes lactantes deben aceptar dejar de amamantar.

4. Consentimiento informado por escrito para participar en el protocolo HR-NBL2 del paciente o de los padres/representante legal, el paciente, y asentimiento apropiado para la edad.

5. Paciente afiliado a un régimen de seguridad social o beneficiario del mismo según los requisitos locales.

6. Los pacientes deben ser capaces y estar dispuestos a cumplir con las visitas y procedimientos del estudio según el protocolo

Criterios de elegibilidad R-I:

- Consentimiento informado por escrito para participar en la aleatorización R-I del paciente o de los padres/representante legal, el paciente, y asentimiento apropiado para la edad.

En caso de negativa de los padres/paciente a R-I, o criterios de exclusión por toxicidad orgánica al diagnóstico, los pacientes aún pueden ser incluidos en el ensayo HR-NBL2 con el consentimiento de los padres/paciente antes o dentro de las 3 semanas desde el inicio de la quimioterapia.

Aleatorización R-HDC (HDC único Bu-Mel/ HDC en tándem Thiotepa+Bu-Mel) Etopósido o un ciclo del protocolo actual para neuroblastoma de riesgo bajo/intermedio en Alemania/Países Bajos). Los pacientes serán tratados con el régimen de inducción estándar por país (RAPID COJEC o GPOH) y serán potencialmente elegibles para aleatorizaciones posteriores.

La aleatorización para la estrategia de HDC se realizará al final de la inducción después de la evaluación de la enfermedad y después de la cirugía del tumor primario para aquellos pacientes que reciban cirugía antes de HDC.

Criterios de elegibilidad R-HDC:

1. - Neuroblastoma en estadio M con más de 365 días de edad al diagnóstico, cualquier estado de MYCN, EXCEPTO pacientes con neuroblastoma en estadio M o Ms de 12-18 meses de edad con solo alteraciones cromosómicas numéricas, y en respuesta metastásica completa al final de la inducción: en este caso, los pacientes serán operados y no recibirán tratamiento adicional.

- Neuroblastoma L2, M o Ms, de cualquier edad, con amplificación de MYCN, o amplificación focal de alto nivel de MYC o MYCL

2. Edad < 21 años en el momento de la aleatorización

3. Respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) en sitios metastásicos:

* Enfermedad ósea: captación de mIBG completamente resuelta o puntuación SIOPEN ≤ 3 y al menos un 50% de reducción en la puntuación mIBG (o ≤ 3 lesiones óseas y al menos un 50% de reducción en el número de lesiones óseas ávidas de FDG-PET para tumores no ávidos de mIBG).

* Enfermedad de la médula ósea: RC y/o enfermedad mínima (EM) según los Criterios Internacionales de Respuesta al Neuroblastoma

* Otros sitios metastásicos: RC. (después de quimioterapia de inducción +/- cirugía), excepto para ganglios linfáticos distantes para los cuales se acepta RP con una posible cirugía secundaria

4. Función orgánica y estado funcional aceptables:

* Estado funcional ≥ 50%.

* Estado hematológico: ANC > 0.5x109/L, plaquetas > 20x 109/L

* Función cardíaca: (< grado 2)

* Radiografía de tórax y saturación de oxígeno normales.

* Ausencia de cualquier toxicidad ≥ grado 3. 4) Células madre recolectadas suficientes disponibles; una recolección total de al menos 6 x 106/kg de células CD34+, para ser almacenadas en al menos 4 bolsas separadas para administrar al menos 3 x 106/kg de células CD34+ por rescate.

5. Consentimiento informado por escrito, incluyendo el acuerdo del paciente o de los padres/tutor legal para menores, para participar en la aleatorización R-HDC.

6. Paciente afiliado a un régimen de seguridad social o beneficiario del mismo según los requisitos locales.

7. Los pacientes deben ser capaces y estar dispuestos a cumplir con las visitas y procedimientos del estudio según el protocolo.

En caso de negativa de los padres/paciente, o recolección insuficiente de células madre para HDC en tándem pero con un mínimo de 3 x 106 células CD34+/kg de peso corporal, o en caso de pacientes mayores de 21 años, o toxicidad orgánica, el HDC consistirá en el HD Bu-Mel estándar y los pacientes serán elegibles para la aleatorización subsiguiente.

Aleatorización R-RTx (Radioterapia Local) Brazo de quimioinmunoterapia

Criterios de elegibilidad R-RTx:

Se realizará una evaluación de la enfermedad local después de HDC/ASCR y cirugía:

* En caso de no haber enfermedad macroscópica local, todos los pacientes recibirán radioterapia de 21.6 Gy en el lecho tumoral preoperatorio

* En caso de enfermedad residual macroscópica local, los pacientes serán elegibles para R-RTx si se cumplen los siguientes criterios:

1. No hay evidencia de progresión de la enfermedad después de HDC/ASCR.

2. Intervalo entre la última ASCR y el inicio de la radioterapia entre 60 y 90 días.

3. Estado funcional mayor o igual al 50%.

4. Estado hematológico: ANC > 0.5x109/L, plaquetas > 20x109/L.

5. Consentimiento informado por escrito, incluyendo el acuerdo del paciente o de los padres/tutor legal para menores, para participar en la aleatorización R-RTx.

6. Paciente afiliado a un régimen de seguridad social o beneficiario del mismo según los requisitos locales.

7. Los pacientes deben ser capaces y estar dispuestos a cumplir con las visitas y procedimientos del estudio según el protocolo.

En caso de negativa de los padres/paciente a la aleatorización, el paciente recibirá radioterapia de 21.6 Gy en el lecho tumoral preoperatorio.

Criterios de elegibilidad del brazo de quimioinmunoterapia:

1. Respuesta metastásica insuficiente al final de la quimioterapia de inducción, definida como:

* Puntuación SIOPEN > 3 o menos del 50% de reducción en la puntuación mIBG (o > 3 lesiones óseas o menos del 50% de reducción en el número de lesiones óseas ávidas de FDG-PET para tumores no ávidos de mIBG) O

* Enfermedad de la médula ósea: ED según los Criterios Internacionales de Respuesta al Neuroblastoma O

* Otros sitios metastásicos: RP o ED. Para ganglios linfáticos distantes: RP y no resecable o ED.

2. Estado funcional ≥ 50%.

3. Estado hematológico: ANC > 0.75x109/L sin G-CSF durante al menos 48 horas (o ANC ≥ 0.50 x 109 /L en caso de afectación de la médula ósea), plaquetas > 50x 109/L y en aumento, sin transfusión de plaquetas durante 72 horas.

4. AST o ALT ≤7.5 LSN y bilirrubina total ≤1.5 LSN. En pacientes con metástasis hepáticas, se permite una bilirrubina total ≤2.5 LSN.

5. Sin infección activa;

6. Sin toxicidad gastrointestinal de grado >2.

7. Sin toxicidad de grado ≥ 3 relacionada con tratamiento previo.

8. Saturación de oxígeno > 94%

2. Paciente bajo tutela o privado de su libertad por decisión judicial o administrativa o incapaz de dar su consentimiento.

3. Participar en otro estudio clínico con un IMP mientras recibe el tratamiento del estudio.

4. Enfermedad inflamatoria intestinal crónica y/o obstrucción intestinal.

5. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

6. Hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes de los fármacos del estudio

7. Medicamentos de automedicación concomitantes que, a juicio del investigador, podrían interactuar con los tratamientos del estudio, incluyendo medicamentos a base de hierbas (p. ej., Hierba de San Juan (Hypericum Perforatum)).

Criterios de no inclusión específicos para la aleatorización R-I (RAPID COJEC/GPOH):

1. Obstrucción del tracto urinario ≥ grado 3

2. Insuficiencia cardíaca o miocarditis ≥ grado 2, cualquier arritmia o infección miocárdica

3. Neuropatía motora o sensorial periférica ≥ grado 3

4. Forma desmielinizante del síndrome de Charcot-Marie-Tooth

5. Discapacidad auditiva ≥ grado 2

6. Uso profiláctico concomitante de fenitoína

7. Enfermedad cardiorrespiratoria que contraindica la hiperhidratación

Criterios de no inclusión comunes a todas las aleatorizaciones (R-I, R-HDC y R-RTx):

1. Cualquier respuesta negativa con respecto a los criterios de inclusión de R-I o R-HDC o R-RTx hará que el paciente sea inelegible para la aleatorización de la fase de terapia correspondiente. Sin embargo, estos pacientes pueden permanecer en el estudio y ser considerados para recibir el tratamiento estándar de la fase de terapia respectiva, y pueden ser potencialmente elegibles para aleatorizaciones posteriores.

2. Función hepática: Alanina aminotransferasa (ALT) > 3.0 x LSN y bilirrubina en sangre > 1.5 x LSN (toxicidad ≥ grado 2). En caso de toxicidad ≥ grado 2, contactar al coordinador del estudio del investigador principal nacional para discutir la viabilidad.

3. Función renal: Aclaramiento de creatinina y/o TFG < 60 ml/min/1.73m² (toxicidad ≥ grado 2). Si TFG < 60ml/min/1.73m², contactar al coordinador del estudio del investigador principal nacional para discutir el tratamiento.

4. Disnea en reposo y/o oximetría de pulso <95% en aire (solo para R-HDC y R-RTx)

5. Cualquier enfermedad intercurrente o infección no controlada que, a juicio del investigador, pudiera dificultar la participación en el estudio.

6. Uso concomitante con la vacuna contra la fiebre amarilla y con vacunas de virus o bacterias vivas.

7. Paciente alérgico al cacahuete o a la soja.

- Cualquier respuesta negativa con respecto a los criterios de inclusión del brazo de quimioinmunoterapia.