1.1. Criterios de inclusión: Subestudio 1, 2, 3 y expansión de dosis Cada paciente debe cumplir todos los siguientes criterios de inclusión.
1. Consentimiento informado firmado por el paciente antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio, indicando que comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, y que está dispuesto a participar en el estudio.
2. Hombre o mujer con edad ≥18 años (o ≥ 19 años según las directrices reglamentarias locales) en el momento del cribado.
3. Pacientes con enfermedad de tumor sólido avanzado/metastásico incurable refractaria o intolerante a la terapia existente conocida por proporcionar beneficio clínico para su condición.
Nota: Los pacientes con tumores no relacionados con el SNC que participen durante la escalada de dosis pueden tener metástasis en el SNC inactivas, definidas como 4 semanas después de la resección o radiación de la metástasis cerebral, y a) todos los síntomas neurológicos residuales resueltos a grado ≤ 2; b) con dosis estables de dexametasona, si corresponde; y c) las imágenes de seguimiento no muestran la aparición de nuevas lesiones.
4. Pacientes inscritos solo en la Expansión de Dosis
◦ Cohortes de TNBC i. Deben tener adenocarcinoma de mama confirmado histológicamente que sea irresecable, locorregional o metastásico.
ii. Deben tener datos de origen documentados de cáncer de mama triple negativo confirmado patológicamente, definido por ambos de los siguientes.
1. Receptor de estrógeno (RE) y receptor de progesterona (RPg) negativos: <1% de los núcleos de las células tumorales son inmunorreactivos en presencia de evidencia de que la muestra puede expresar RE o RPg (controles intrínsecos positivos)
2. Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo según las directrices de la American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists
* IHQ 0 o 1 hibridación fluorescente in situ (FISH) negativa (o prueba negativa equivalente)
* Los pacientes con IHQ 2 deben tener un resultado negativo por FISH (o prueba negativa equivalente) iii. Los pacientes con antecedentes de diferentes fenotipos de cáncer de mama (es decir, RE/RPg/HER2 Positivo) deben obtener confirmación patológica de enfermedad triple negativa en al menos uno de los sitios actuales de metástasis.
iv. Deben haber progresado durante o después de la terapia que contenga antraciclinas y/o un taxano. Los sujetos deben haber recibido un régimen basado en antraciclinas y/o taxanos u otro régimen de quimioterapia/terapia dirigida si la antraciclina o el taxano estaban contraindicados o si otro agente dirigido aprobado disponible estaba contraindicado. En el momento de la inscripción, los pacientes deben haber progresado, ser intolerantes o no ser elegibles para todas las terapias de atención estándar disponibles con beneficio comprobado.
◦ Cohorte de CG i. Debe tener un diagnóstico histológica o citológicamente confirmado de adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica.
ii. Debe haber progresado durante o después de la terapia que contenga platino/fluoropirimidina. Los sujetos deben haber recibido quimioterapia basada en platino u otro régimen de quimioterapia si la quimioterapia basada en platino estaba contraindicada o si otro agente dirigido aprobado disponible estaba contraindicado. En el momento de la inscripción, los pacientes deben haber progresado, ser intolerantes o no ser elegibles para todas las terapias de atención estándar disponibles con beneficio comprobado.
iii. Documentación del estado HER2/neu. Los pacientes HER2/neu-positivos deben ser tratados con un inhibidor de HER2/neu, y los sujetos deben haber progresado o ser intolerantes a la terapia dirigida o los sujetos deben haber recibido otro régimen de quimioterapia si el inhibidor de HER2/neu estaba contraindicado o si otro agente dirigido aprobado disponible estaba contraindicado. En el momento de la inscripción, los pacientes deben haber progresado, ser intolerantes o no ser elegibles para todas las terapias de atención estándar disponibles con beneficio comprobado.
iv. Los sujetos no deben/deberían haber recibido más de 3 líneas de terapia previa para la enfermedad avanzada (si un sujeto progresó dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante, esto contaría como una línea de terapia previa).
5. Para los pacientes inscritos en el Subestudio 3 o en las cohortes 3 y 4, si se administró un taxano (es decir, paclitaxel o docetaxel) como parte del régimen anterior, la DP debe haber ocurrido > 12 meses después de la finalización del tratamiento anterior. (Los pacientes que recibieron un taxano en tratamientos anteriores sin alcanzar la DP pueden inscribirse sin el período de espera de 12 meses).
6. Pacientes inscritos solo en la expansión de dosis, el paciente debe haberse sometido a un mínimo de 1 régimen sistémico previo para enfermedad avanzada o metastásica. (Solo en Corea, los pacientes deben haber recibido el tratamiento estándar de segunda línea según las regulaciones del país respectivo. Los pacientes que no sean adecuados para recibir el tratamiento estándar de segunda línea serán elegibles para la inscripción).
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 o 1
8. Para los pacientes inscritos a partir del DL1.4 del Subestudio 1 en adelante y para todos los pacientes en los Subestudios 2 y 3 y las cuatro cohortes de expansión de dosis, enfermedad tumoral medible según los criterios RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1), es decir, un mínimo de una lesión objetivo.
9. Funciones orgánicas adecuadas según los siguientes valores de laboratorio locales de la visita de cribado:
1. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (el criterio debe cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos empaquetados en las últimas 4 semanas)
2. RAN ≥ 2.0 × 109/L; el criterio debe cumplirse sin administración de factor de crecimiento (p. ej., G-CSF, GM-CSF, etc.) en las últimas 2 semanas
3. Plaquetas ≥ 100 × 109/L
4. Bilirrubina total ≤ 1.5 × LSN
5. Niveles basales de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 1.5 × LSN, con la opción de AST/ALT ≤ 3.0 × LSN, o ≤ 5.0 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas, al acumularse evidencia de la ausencia de toxicidad hepática en DLs biológicamente activos
6. Albúmina ≥ 2.8 g/dL
7. CLCR ≥ 50 mL/min (calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault), o eGFR ≥ 50 mL/min/1.73 m² (ecuación de MDRD o ecuación de CKD-EPI)
8. Para mujeres en edad fértil, gonadotropina coriónica humana (hCG) sérica negativa
10. Hombres/mujeres con potencial de procrear/embarazarse deben aceptar: evitar embarazar a una pareja o quedar embarazada, respectivamente, durante el estudio, y durante al menos 6 meses después de la última dosis de cualquiera de los fármacos en investigación, y cumplir con los requisitos de anticoncepción.
1.2. Criterios de inclusión: Subestudio 4 Cada paciente debe cumplir todos los siguientes criterios de inclusión.
1. Consentimiento informado firmado por el paciente antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio, indicando que comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, y que está dispuesto a participar en el estudio.
2. Hombre o mujer con edad ≥18 años (o ≥ 19 años según las directrices reglamentarias locales) en el momento del cribado.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-2.
4. Esperanza de vida estimada de al menos 8 semanas
5. LMA de novo o secundaria de cualquier subtipo diagnosticado según el sistema de clasificación de la OMS 2022 [excepto leucemia promielocítica aguda (LPA)] que:
Leucemia mieloide aguda (LMA) recurrente/refractaria (R/R) definida como aquellos que también han fallado o no son apropiados para ninguna terapia estándar de atención (SOC) aprobada, o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con reaparición de ≥ 5% de blastos en la médula ósea.
6. La LMA recurrente se define como la presencia de 5% o más de blastos leucémicos en la médula ósea, reaparición de blastos leucémicos en sangre periférica (en al menos dos muestras de sangre periférica tomadas con al menos una semana de diferencia), o el desarrollo de nueva enfermedad extramedular.
7. Recuento de leucocitos en sangre periférica ≤ 25.000/µL y recuento de blastos ≤ 25.000/µL antes del inicio de la terapia
1. Se permite hidroxiurea durante el cribado y antes del día 1 del tratamiento del estudio para mantener el recuento de blastos ≤25.000/µL; la hidroxiurea debe suspenderse 24 horas antes de la terapia del estudio.
2. La hidroxiurea puede usarse hasta por 28 días en el ciclo de tratamiento inicial si es necesario, para mantener el recuento de glóbulos blancos (GB) ≤25.000/µL. Sin embargo, no se permiten otros tratamientos antileucémicos, aparte del fármaco en estudio, durante este período.
3. Se permite la leucaferesis para mantener el recuento de blastos ≤25.000/µL
8. Funciones orgánicas adecuadas según los siguientes valores de laboratorio locales de la visita de cribado:
1. CLCR ≥ 60 mL/min (calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault), o eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m² (ecuación de MDRD o ecuación de CKD-EPI)
2. Bilirrubina total ≤ 1.5 × LSN (a menos que se considere debido a la afectación orgánica leucémica), o, Bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1.5 LSN
3. Niveles basales de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3.0 × LSN
4. Albúmina ≥ 2.5 g/dL
5. Ratio Internacional Normalizado (INR) o Tiempo de Protrombina (TP) ≤1.5 X LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que TP o TPTA esté dentro del rango terapéutico de uso previsto de los anticoagulantes
6. Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (aPTT) ≤1.5 X LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que TP o TPTA esté dentro del rango terapéutico de uso previsto de los anticoagulantes
9. Hombres/mujeres con potencial de procrear/embarazarse deben aceptar: evitar embarazar a una pareja o quedar embarazada, respectivamente, durante el estudio, y durante al menos 6 meses después de la última dosis de cualquiera de los fármacos en investigación, y cumplir con los requisitos de anticoncepción.