JACKPOT38: Golidocitinib con inhibidores de PD-1 como tratamiento de mantenimiento para SCLC de etapa extensa no tratado previamente

1. Capaz de proporcionar un formulario de consentimiento informado firmado y fechado, incluyendo el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el FIC y este protocolo;

2. Los sujetos tienen ≥ 18 años al firmar el FIC;

3. Los sujetos tienen una puntuación de estado funcional ECOG de 0 o 1 y no han empeorado en las últimas 2 semanas;

4. Esperanza de vida ≥ 3 meses;

5. SCLC de etapa extensa confirmado histológica o citológicamente (estadio IV [cualquier estadio T, cualquier estadio N, estadio M1 a/b/c] según la 8ª edición del sistema de clasificación TNM del AJCC para el cáncer de pulmón, o enfermedad en estadio T3-4 causada por múltiples nódulos pulmonares y la enfermedad es demasiado difusa, o el volumen del tumor/nódulo es demasiado grande para ser tolerado por un plan de radioterapia tolerable);

6. Presencia de al menos una lesión medible (basada en RECIST 1.1): con un diámetro largo ≥ 10 mm (las lesiones de los ganglios linfáticos requieren un diámetro corto de ≥15 mm) que pueda medirse de forma precisa y repetida en la línea de base mediante TC o RM; y existen lesiones medibles fuera del sistema nervioso central;

7. Pacientes con SCLC que no han recibido ningún tratamiento antitumoral sistémico para la enfermedad avanzada; si el paciente ha recibido terapia neoadyuvante/adyuvante en el pasado, el intervalo entre el diagnóstico de SCLC de etapa extensa y la finalización del último tratamiento debe ser de al menos 6 meses;

8. Los pacientes deben ser aptos para la quimioterapia basada en platino (cisplatino o carboplatino) como tratamiento de primera línea para SCLC de etapa extensa;

9. Reserva adecuada de médula ósea y reserva de función de los sistemas orgánicos, resumida como sigue:

* Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.5×109/L sin soporte de factor de crecimiento;

* Plaquetas ≥ 100×109/L sin soporte de factor de crecimiento o transfusión sanguínea;

* Hemoglobina ≥ 9 g/dL o 90 g/L sin eritropoyetina o transfusión sanguínea;

* Bilirrubina total ≤ 1.5 × LSN; si padece síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia no conjugada), la bilirrubina total debe ser ≤ 3 × LSN;

* ALT y AST ≤ 2.5 × LSN. Para pacientes con metástasis hepáticas documentadas, los niveles de AST y ALT ≤ 5 × LSN;

* Aclaramiento de creatinina calculado por el método de Cockcroft-Gault, >60 ml/min para pacientes que reciben cisplatino y >45 ml/min para pacientes que reciben carboplatino;

* El examen de orina de rutina muestra menos de 2+ de proteína en la orina, o proteína en orina de 24 horas cuantitativa <1 g;

* Buena función de coagulación, definida como razón normalizada internacional (INR) y/o tiempo de protrombina (TP) ≤1.5 veces el LSN y/o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1.5 veces el límite superior de lo normal; si el sujeto está recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP esté dentro del rango de uso previsto del medicamento anticoagulante;

* Amilasa sérica ≤1.5 veces el LSN y/o lipasa sérica ≤1.5 veces el LSN;

* Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 55%;

10. Para pacientes con metástasis en el sistema nervioso central, se deben cumplir las siguientes condiciones antes de poder ser incluidos:

* Ausencia de síntomas neurológicos o síntomas estables durante al menos 2 semanas después del tratamiento local, sin necesidad de usar corticosteroides o medicamentos antiepilépticos, y el tratamiento hormonal se ha suspendido dentro de los 3 días antes de la primera dosis del medicamento en estudio;

* Si las metástasis cerebrales han sido tratadas localmente (radioterapia o cirugía), debe haber una ventana de tiempo de ≥ 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento en estudio para asegurar que los eventos adversos relacionados con el tratamiento local se hayan reducido a CTCAE ≤ grado 1;

11. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en orina y/o suero (si la prueba de orina no puede confirmarse como negativa) dentro de los 7 días anteriores a la primera medicación, y el resultado debe ser negativo; las mujeres en edad fértil o los hombres y sus parejas mujeres en edad fértil deben acordar tomar medidas anticonceptivas efectivas desde la firma del FIC hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento en estudio;

12. Los sujetos deben ser capaces de entender el protocolo del estudio y cumplir voluntariamente con el estudio y el seguimiento;

13. Para los pacientes que están a punto de entrar en el período de mantenimiento, el investigador determinará si son adecuados para iniciar el tratamiento con golidocitinib combinado con inhibidores de PD-1 (generalmente todas las toxicidades previas deben aliviarse a un nivel CTCAE ≤ 1, excluyendo la pérdida de cabello, la fatiga u otras condiciones que el investigador considere clínicamente insignificantes).

1. Confirmación histopatológica de la presencia de componentes mixtos de CPNM y CPCP;

2. Presencia de compresión de la médula espinal o metástasis meníngea;

3. Cualquiera de los siguientes antecedentes médicos:

* Tratamiento sistémico con medicamentos patentados chinos con indicaciones contra el cáncer de pulmón o medicamentos inmunomoduladores (incluyendo timosina, interferón, interleucina, excluyendo el uso local para el control del derrame pleural) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis;

* Actualmente participando en un tratamiento de investigación clínica intervencionista, o recibiendo otros medicamentos de investigación o usando dispositivos de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis; cualquier medicamento que aún esté en etapa de desarrollo debe ser eliminado durante 5 vidas medias (o discutido con el equipo de investigación);

* Otras cirugías mayores aparte del diagnóstico o la biopsia (excluyendo el acceso vascular) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, o se espera una cirugía mayor durante el estudio;

* Radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis;

* Eventos trombóticos arteriales/venosos graves, incluyendo accidente cerebrovascular (p. ej., historial de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, ocurridos dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis;

* Actualmente recibiendo (o incapaz de dejar de tomar al menos 1 semana antes de la primera dosis) medicamentos, suplementos herbales y alimentos que se sabe que son fuertes inductores o inhibidores de CYP3A;

* Antes de la primera dosis, hubo un CTCAE causado por tratamiento previo > Grado 1 de eventos adversos (excepto alopecia de cualquier grado);

4. Recepción de trasplante de órgano sólido o sistema sanguíneo (como trasplante previo de médula ósea alogénico o transfusión de sangre total dentro de los 120 días de la recolección de la muestra durante el estudio);

5. Enfermedad pulmonar intersticial previa, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiera tratamiento con hormonas esteroides, o enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa actual (incluyendo cambios pulmonares intersticiales), neumonitis inmune causada por inmunoterapia;

6. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (como el uso de fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis. La terapia de reemplazo (como tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera tratamiento sistémico;

7. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de terapia sistémica con glucocorticoides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del estudio. Se permiten dosis fisiológicas de glucocorticoides (≤10 mg/día de prednisona o equivalente);

8. Diagnóstico de otras neoplasias malignas dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis, excluyendo el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel y/o el carcinoma in situ que se haya evaluado como clínicamente curado;

9. Vacunado con vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis (ciclo 1, día 1), incluyendo vacunas vivas atenuadas, excluyendo vacunas inactivadas;

10. Tuberculosis activa conocida, como prueba de tuberculina (PPD) positiva (diámetro del nódulo > 10 mm), prueba T-SPOT positiva, lesiones de tuberculosis encontradas en radiografía/TC de tórax, u otros resultados positivos encontrados basados en el cribado clínico de rutina (excepto aquellos que han sido curados después de un tratamiento antituberculoso estandarizado según la evaluación de los investigadores);

11. Los sujetos tienen actualmente enfermedades infecciosas graves que son difíciles de controlar y deben ser excluidos. Una vez que las enfermedades infecciosas recientes estén bajo control, el equipo de investigación debe determinar si pueden ser incluidos en el grupo;

12. Sujetos con infecciones activas, incluyendo pero no limitándose a virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) e infecciones activas por COVID-19 (determinadas por los investigadores como clínicamente significativas, con signos o síntomas, etc.). Las pruebas de COVID-19 se basarán en la práctica local;

13. Cumplir cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

* Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) clasificada como clase II por la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA);

* Enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa, cardiomiopatía hipertrófica o constrictiva;

* Cualquier anomalía clínicamente significativa en el ECG en reposo, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de 2º/3º grado, intervalo PR > 250 ms;

* QTcF calibrado promedio > 470 ms de 3 ECG en reposo durante el período de cribado;

* Sujetos con cualquier factor que pueda causar prolongación del QT o un mayor riesgo de eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito o un pariente de primer grado con síndrome de QT largo o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable antes de los 40 años, o cualquier medicación concomitante conocida por causar prolongación del QT);

* Arritmias ventriculares que requieran tratamiento;

* Infarto agudo de miocardio (IAM), angina inestable o angina de nueva aparición dentro de los 6 meses anteriores a la administración de este estudio;

14. Alergia a los medicamentos utilizados en el estudio o a sus ingredientes;

15. Náuseas y vómitos intratables, enfermedades gastrointestinales crónicas, dificultad para tragar medicamentos, obstrucción intestinal o resección intestinal previa, que pueden conducir a la incapacidad de absorber completamente los medicamentos del estudio;

16. Mujeres embarazadas o lactantes;

17. Diátesis hemorrágica conocida, es decir, hemofilia, enfermedad de von Willebrand;

18. Los investigadores evalúan que existen enfermedades sistémicas graves o incontrolables (incluyendo hipertensión mal controlada y enfermedades hemorrágicas) que no pueden ser llevadas a cabo en estudios clínicos o que pueden conducir a un mal cumplimiento de los estudios clínicos.