HR-NBL2 : Étude 2 sur le neuroblastome à haut risque du SIOP-Europa-Neuroblastoma (SIOPEN)

L'inclusion dans HR-NBL2 sera effectuée :

* au diagnostic avant le début de la chimiothérapie ou

* jusqu'à 21 jours après une cure de Carboplatine-Etoposide pour les patients atteints de neuroblastome localisé ou les nourrissons atteints de neuroblastome métastatique avec amplification MYCN ou les patients atteints de neuroblastome métastatique traités en urgence ou

* jusqu'à 21 jours après une cure du protocole actuel pour la randomisation R-I (RAPID COJEC/GPOH) neuroblastome à faible/intermédiaire risque en Allemagne/Pays-Bas pour les patients atteints de neuroblastome localisé ou les nourrissons atteints de neuroblastome métastatique avec amplification MYCN

Critères d'éligibilité HR-NBL2 :

1. Diagnostic établi de neuroblastome selon les critères du International Neuroblastoma Risk Group (INRG) modifié par le SIOPEN, neuroblastome à haut risque défini comme :

* Neuroblastome de stade M au-delà de 365 jours d'âge au diagnostic (pas de limite d'âge supérieure) et neuroblastome de stade Ms de 12 à 18 mois, tout statut MYCN ou

* Neuroblastome L2, M ou Ms, tout âge, avec amplification MYCN, ou amplification focale de haut niveau MYC ou MYCL.

En Allemagne, les patients âgés de moins de 18 mois avec un stade M et sans amplification MYCN ne seront pas inclus dans l'essai HR-NBL2.

2. Aucune chimiothérapie antérieure ou jusqu'à 21 jours après un cycle de chimiothérapie Carboplatine-Etoposide pour les patients atteints de neuroblastome localisé ou les nourrissons atteints de neuroblastome métastatique avec amplification MYCN ou les patients atteints de neuroblastome métastatique traités en urgence ou jusqu'à 21 jours après une cure du protocole actuel pour le neuroblastome à faible/intermédiaire risque en Allemagne/Pays-Bas pour les patients atteints de neuroblastome localisé ou les nourrissons atteints de neuroblastome métastatique avec amplification MYCN

3. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'instauration du traitement. Les patients sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception acceptable et appropriée pendant l'étude HR-NBL2 et pendant un an après l'arrêt de l'étude. La contraception acceptable est définie dans les lignes directrices du CTFG « Recommandations relatives à la contraception et aux tests de grossesse dans les essais cliniques » (Annexe 11). Les patientes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement.

4. Consentement éclairé écrit pour entrer dans le protocole HR-NBL2 du patient ou des parents/représentant légal, du patient, et assentiment adapté à l'âge.

5. Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci selon les exigences locales.

6. Les patients doivent être capables et désireux de se conformer aux visites et procédures de l'étude conformément au protocole.

Critères d'éligibilité R-I :

- Consentement éclairé écrit pour entrer dans la randomisation R-I du patient ou des parents/représentant légal, du patient, et assentiment adapté à l'âge.

En cas de refus des parents/du patient à la R-I, ou de critères d'exclusion de toxicité d'organe au diagnostic, les patients peuvent toujours être inclus dans l'essai HR-NBL2 avec le consentement des parents/du patient avant ou dans les 3 semaines suivant le début de la chimiothérapie.

Randomisation R-HDC (HDC unique Bu-Mel/ HDC en tandem Thiotepa+Bu-Mel) Etoposide ou une cure du protocole actuel pour le neuroblastome à faible/intermédiaire risque en Allemagne/Pays-Bas). Les patients seront traités selon le régime d'induction standard par pays (Rapid COJEC ou GPOH) et seront potentiellement éligibles pour les randomisations ultérieures.

La randomisation pour la stratégie HDC sera effectuée à la fin de l'induction après l'évaluation de la maladie et après la chirurgie de la tumeur primaire pour les patients qui recevront la chirurgie avant la HDC.

Critères d'éligibilité R-HDC :

1. - Neuroblastome de stade M au-delà de 365 jours d'âge au diagnostic, tout statut MYCN, SAUF les patients atteints de stade M ou Ms âgés de 12 à 18 mois avec uniquement des altérations chromosomiques numériques, et en réponse métastatique complète à la fin de l'induction : dans ce cas, les patients auront une chirurgie et aucun traitement supplémentaire.

- Neuroblastome L2, M ou Ms, tout âge, avec amplification MYCN, ou amplification focale de haut niveau MYC ou MYCL

2. Âge < 21 ans au moment de la randomisation

3. Réponse complète (RC) ou réponse partielle (RP) aux sites métastatiques :

* Atteinte osseuse : la fixation du mIBG est complètement résolue ou le score SIOPEN ≤ 3 et une réduction d'au moins 50 % du score mIBG (ou ≤ 3 lésions osseuses et une réduction d'au moins 50 % du nombre de lésions osseuses avidité au FDG-PET pour les tumeurs non avidités au mIBG).

* Atteinte médullaire : RC et/ou maladie minimale (MM) selon les critères internationaux de réponse au neuroblastome

* Autres sites métastatiques : RC. (après chimiothérapie d'induction +/- chirurgie), sauf pour les ganglions lymphatiques distants pour lesquels une RP est acceptée avec une éventuelle chirurgie secondaire

4. Fonction d'organe et état de performance acceptables :

* État de performance ≥ 50 %.

* Statut hématologique : ANC > 0,5x109/L, plaquettes > 20x 109/L

* Fonction cardiaque : (< grade 2)

* Radiographie pulmonaire et saturation en oxygène normales.

* Absence de toute toxicité ≥ grade 3. 4) Cellules souches suffisantes collectées disponibles ; une collecte totale d'au moins 6 x 106/kg de cellules CD34+, à stocker dans au moins 4 sacs séparés pour administrer au moins 3 x 106/kg de cellules CD34+ par sauvetage.

5. Consentement éclairé écrit, y compris l'accord du patient ou des parents/tuteur légal pour les mineurs, pour entrer dans la randomisation R-HDC.

6. Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci selon les exigences locales.

7. Les patients doivent être capables et désireux de se conformer aux visites et procédures de l'étude conformément au protocole.

En cas de refus des parents/du patient, ou de collecte insuffisante de cellules souches pour la HDC en tandem mais avec un minimum de 3 x 106 cellules CD34+/kg de poids corporel, ou en cas de patients âgés de plus de 21 ans, ou de toxicité d'organe, la HDC consistera en la HD Bu-Mel standard et les patients seront éligibles pour la randomisation ultérieure.

Randomisation R-RTx (Radiothérapie locale) Bras de chimio-immunothérapie

Critères d'éligibilité R-RTx :

Une évaluation de la maladie locale sera effectuée après HDC/ASCR et chirurgie :

* En cas d'absence de maladie macroscopique locale, tous les patients recevront une radiothérapie de 21,6 Gy au lit tumoral préopératoire

* En cas de maladie résiduelle macroscopique locale, les patients seront éligibles à la R-RTx si les critères suivants sont remplis :

1. Aucune preuve de progression de la maladie après HDC/ASCR.

2. Intervalle entre la dernière ASCR et le début de la radiothérapie entre 60 et 90 jours.

3. État de performance supérieur ou égal à 50 %.

4. Statut hématologique : ANC > 0,5x109/L, plaquettes > 20x109/L.

5. Consentement éclairé écrit, y compris l'accord du patient ou des parents/tuteur légal pour les mineurs, pour entrer dans la randomisation R-RTx.

6. Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci selon les exigences locales.

7. Les patients doivent être capables et désireux de se conformer aux visites et procédures de l'étude conformément au protocole.

En cas de refus des parents/du patient à la randomisation, le patient recevra une radiothérapie de 21,6 Gy au lit tumoral préopératoire.

Critères d'éligibilité du bras de chimio-immunothérapie :

1. Réponse métastatique insuffisante à la fin de la chimiothérapie d'induction, définie comme :

* Score SIOPEN > 3 ou réduction de moins de 50 % du score mIBG (ou > 3 lésions osseuses ou réduction de moins de 50 % du nombre de lésions osseuses avidité au FDG-PET pour les tumeurs non avidités au mIBG) OU

* Atteinte médullaire : SD selon les critères internationaux de réponse au neuroblastome OU

* Autres sites métastatiques : RP ou SD. Pour les ganglions lymphatiques distants : RP et non résécable ou SD.

2. État de performance ≥ 50 %.

3. Statut hématologique : ANC > 0,75x109/L sans G-CSF pendant au moins 48 heures (ou ANC ≥ 0,50 x 109 /L en cas d'atteinte médullaire), plaquettes > 50x 109/L et en augmentation, sans transfusion de plaquettes pendant 72 heures.

4. AST ou ALT ≤ 7,5 ULN et bilirubine totale ≤ 1,5 ULN. Chez les patients atteints de métastases hépatiques, une bilirubine totale ≤ 2,5 ULN est autorisée.

5. Aucune infection active ;

6. Aucune toxicité gastro-intestinale > grade 2.

7. Aucune toxicité ≥ grade 3 liée à un traitement antérieur.

8. Saturation en oxygène > 94 %

2. Patient sous tutelle ou privé de sa liberté par une décision judiciaire ou administrative ou incapable de donner son consentement.

3. Participation à une autre étude clinique avec un IMP pendant le traitement à l'étude.

4. Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou obstruction intestinale.

5. Femmes enceintes ou allaitantes.

6. Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients des médicaments de l'étude.

7. Utilisation concomitante de médicaments en automédication qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient interagir avec les traitements de l'étude, y compris les médicaments à base de plantes (par exemple, le millepertuis (Hypericum Perforatum)).

Critères de non-inclusion spécifiques à la randomisation R-I (RAPID COJEC/GPOH) :

1. Obstruction des voies urinaires ≥ grade 3

2. Insuffisance cardiaque ou myocardite ≥ grade 2, toute arythmie ou infection myocardique

3. Neuropathie motrice ou sensorielle périphérique ≥ grade 3

4. Forme démyélinisante du syndrome de Charcot-Marie-Tooth

5. Déficience auditive ≥ grade 2

6. Utilisation prophylactique concomitante de phénytoïne

7. Maladie cardio-respiratoire contre-indiquant l'hyperhydratation

Critères de non-inclusion communs à toutes les randomisations (R-I, R-HDC et R-RTx) :

1. Toute réponse négative concernant les critères d'inclusion de R-I ou R-HDC ou R-RTx rendra le patient inéligible pour la randomisation de la phase de thérapie correspondante. Cependant, ces patients peuvent rester dans l'étude et être considérés pour recevoir un traitement standard de la phase de thérapie respective, et peuvent être potentiellement éligibles pour les randomisations ultérieures.

2. Fonction hépatique : Alanine aminotransférase (ALT) > 3,0 x ULN et bilirubine sanguine > 1,5 x ULN (toxicité ≥ grade 2). En cas de toxicité ≥ grade 2, appeler le coordinateur de l'étude du chercheur principal national pour discuter de la faisabilité.

3. Fonction rénale : Clairance de la créatinine et/ou DFG < 60 ml/min/1,73m² (toxicité ≥ grade 2). Si le DFG < 60ml/min/1,73m², appeler le coordinateur de l'étude du chercheur principal national pour discuter du traitement.

4. Dyspnée au repos et/ou oxymétrie de pouls < 95 % à l'air (uniquement pour R-HDC et R-RTx)

5. Toute maladie ou infection intercurrente non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation à l'étude.

6. Utilisation concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune et avec des vaccins à virus vivants ou bactériens.

7. Patient allergique aux arachides ou au soja.

- Toute réponse négative concernant les critères d'inclusion du bras de chimio-immunothérapie.