JACKPOT38 : Golidocitinib avec des inhibiteurs de PD-1 comme traitement d'entretien pour le cancer du poumon à petites cellules à stade étendu non traité auparavant

1. Capable de fournir un formulaire de consentement éclairé signé et daté, incluant la conformité aux exigences et restrictions listées dans le FIC et ce protocole ;

2. Les sujets sont âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du FIC ;

3. Les sujets ont un score de performance ECOG de 0 ou 1 et ne se sont pas détériorés au cours des 2 dernières semaines ;

4. Espérance de vie ≥ 3 mois ;

5. Cancer du poumon à petites cellules à stade étendu (CPPC-SE) confirmé histologiquement ou cytologiquement (stade IV [tout stade T, tout stade N, stade M1 a/b/c] selon la 8e édition du système de stadification TNM de l'AJCC pour le cancer du poumon, ou maladie de stade T3-4 causée par de multiples nodules pulmonaires et la maladie est trop diffuse, ou le volume de la tumeur/du nodule est trop important pour être toléré par un plan de radiothérapie tolérable) ;

6. Présence d'au moins une lésion mesurable (basée sur RECIST 1.1) : avec un diamètre longitudinal ≥ 10 mm (les lésions ganglionnaires nécessitent un diamètre court de ≥15 mm) qui peut être mesurée avec précision et de manière répétée au début de l'étude sous TDM ou IRM ; et il existe des lésions mesurables en dehors du système nerveux central ;

7. Patients atteints de CPPC qui n'ont reçu aucun traitement systémique anti-tumoral pour une maladie avancée ; si le patient a reçu une thérapie néoadjuvante/adjuvante par le passé, l'intervalle entre le diagnostic de CPPC-SE et l'achèvement du dernier traitement doit être d'au moins 6 mois ;

8. Les patients doivent être éligibles à une chimiothérapie à base de platine (cisplatine ou carboplatine) comme traitement de première ligne pour le CPPC-SE ;

9. Réserve médullaire et fonctionnelle des systèmes organiques adéquates, résumées comme suit :

* Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,5×109/L sans support de facteur de croissance ;

* Plaquettes ≥ 100×109/L sans support de facteur de croissance ou transfusion sanguine ;

* Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou 90 g/L sans érythropoïétine ou transfusion sanguine ;

* Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ; en cas de syndrome de Gilbert (hyperbilirubinémie non conjuguée), la bilirubine totale doit être ≤ 3 × LSN ;

* ALT et AST ≤ 2,5 × LSN. Pour les patients atteints de métastases hépatiques documentées, les niveaux d'AST et d'ALT ≤ 5 × LSN ;

* Clairance de la créatinine calculée par la méthode de Cockcroft-Gault, >60 ml/min pour les patients recevant du cisplatine et >45 ml/min pour les patients recevant du carboplatine ;

* L'examen cytobactériologique des urines montre moins de 2+ de protéines dans l'urine, ou une protéinurie quantitative sur 24 heures <1 g ;

* Bonne fonction de coagulation, définie par un rapport international normalisé (INR) et/ou un temps de prothrombine (TP) ≤1,5 fois la LSN et/ou un temps de céphaline activée (TCA) ≤1,5 fois la limite supérieure de la normale ; si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, tant que le TP est dans la plage d'utilisation prévue du médicament anticoagulant ;

* Amylase sérique ≤1,5 fois la LSN et/ou lipase sérique ≤1,5 fois la LSN ;

* Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 55 % ;

10. Pour les patients atteints de métastases du système nerveux central, les conditions suivantes doivent être remplies avant leur inclusion :

* Absence de symptômes neurologiques ou symptômes stables pendant au moins 2 semaines après un traitement local, pas besoin d'utiliser de corticostéroïdes ou de médicaments antiépileptiques, et le traitement hormonal a été arrêté dans les 3 jours précédant la première dose de médicament à l'étude ;

* Si les métastases cérébrales ont été traitées localement (radiothérapie ou chirurgie), il doit y avoir une fenêtre de temps de ≥ 2 semaines avant la première dose de traitement à l'étude pour s'assurer que les événements indésirables liés au traitement local ont été réduits au grade CTCAE ≤ 1 ;

11. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse urinaire et/ou sérique (si le test urinaire ne peut être confirmé comme négatif) dans les 7 jours précédant la première administration, et le résultat doit être négatif ; les FAP ou les hommes et leurs partenaires FAP doivent accepter de prendre des mesures contraceptives efficaces à partir de la signature du FIC jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ;

12. Les sujets doivent être capables de comprendre le protocole de l'étude et de se conformer volontairement à l'étude et au suivi ;

13. Pour les patients sur le point d'entrer en période d'entretien, l'investigateur doit déterminer s'ils sont aptes à commencer un traitement par golidocitinib combiné à des inhibiteurs de PD-1 (généralement toutes les toxicités précédentes doivent être atténuées au niveau CTCAE ≤ 1, à l'exception de la perte de cheveux, de la fatigue ou d'autres conditions jugées cliniquement insignifiantes par l'investigateur).

1. Confirmation histopathologique de la présence de composants mixtes de CPNPC et de CPPC ;

2. Présence de compression médullaire ou de métastase méningée ;

3. Tout antécédent médical suivant :

* Traitement systémique avec des médicaments brevetés chinois ayant des indications anti-cancer du poumon ou des médicaments immunomodulateurs (y compris la thymosine, l'interféron, l'interleukine, à l'exclusion de l'utilisation locale pour le contrôle de l'épanchement pleural) dans les 2 semaines précédant la première dose ;

* Participation actuelle à un traitement de recherche clinique interventionnelle, ou réception d'autres médicaments de recherche ou utilisation de dispositifs de recherche dans les 4 semaines précédant la première dose ; tout médicament encore en phase de développement doit être éliminé pendant 5 demi-vies (ou discuté avec l'équipe de recherche) ;

* Autres chirurgies majeures autres que le diagnostic ou la biopsie (à l'exclusion de l'accès vasculaire) dans les 4 semaines précédant la première dose, ou une chirurgie majeure est prévue pendant l'étude ;

* Radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant la première dose ;

* Événements thrombotiques artériels/veineux graves, y compris accident vasculaire cérébral (par exemple, antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne), thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, survenus dans les 6 mois précédant la première dose ;

* Recevant actuellement (ou incapable d'arrêter de prendre au moins 1 semaine avant la première dose) des médicaments, des suppléments à base de plantes et des aliments connus pour être de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A ;

* Avant la première dose, il y avait un CTCAE causé par un traitement antérieur > Grade 1 événements indésirables (sauf alopécie de tout degré) ;

4. Recevant une transplantation d'organe solide ou de système sanguin (tel qu'une précédente transplantation de moelle osseuse allogénique ou une transfusion sanguine complète dans les 120 jours suivant le prélèvement d'échantillons pendant l'étude) ;

5. Antécédent de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle induite par des médicaments, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes, ou maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active actuelle (y compris modifications pulmonaires interstitielles), pneumopathie immunitaire causée par l'immunothérapie ;

6. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (tel que l'utilisation de médicaments modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs) dans les 2 ans précédant la première dose. La thérapie de remplacement (telle que la thyroxine, l'insuline ou les corticostéroïdes physiologiques pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme un traitement systémique ;

7. Diagnostiqué avec une immunodéficience ou recevant une thérapie systémique aux glucocorticoïdes ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose de l'étude. Des doses physiologiques de glucocorticoïdes (≤10 mg/jour de prednisone ou équivalent) sont autorisées ;

8. Diagnostiqué avec d'autres malignités dans les 5 ans précédant la première dose, à l'exclusion du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome épidermoïde de la peau, et/ou du carcinome in situ qui a été évalué comme étant cliniquement guéri ;

9. Vacciné avec des vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose (cycle 1, jour 1), y compris les vaccins vivants atténués, à l'exclusion des vaccins inactivés ;

10. Tuberculose active connue, telle qu'un test tuberculinique (PPD) positif (diamètre du nodule > 10 mm), un test T-SPOT positif, des lésions tuberculeuses trouvées à la radiographie/TDM thoracique, ou d'autres résultats positifs trouvés lors du dépistage clinique de routine (sauf pour ceux qui ont été guéris après un traitement antituberculeux standardisé tel qu'évalué par les chercheurs) ;

11. Les sujets présentent actuellement des maladies infectieuses graves difficiles à contrôler et doivent être exclus. Une fois les maladies infectieuses récentes sous contrôle, l'équipe de recherche doit déterminer s'ils peuvent être inclus dans le groupe ;

12. Sujets atteints d'infections actives, y compris, mais sans s'y limiter, le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et les infections actives au COVID-19 (jugées cliniquement significatives par les chercheurs, avec des signes ou des symptômes, etc.). Le dépistage du COVID-19 sera basé sur la pratique locale ;

13. Remplir l'un des critères cardiaques suivants :

* Insuffisance cardiaque congestive (ICC) classée en classe II par la New York Heart Association (NYHA) ;

* Valvulopathie cardiaque cliniquement significative, cardiomyopathie hypertrophique ou constrictive ;

* Toute anomalie cliniquement significative à l'ECG de repos, telle qu'un bloc de branche gauche complet, un bloc auriculo-ventriculaire de 2ème ou 3ème degré, un intervalle PR > 250 ms ;

* QTcF moyen calibré > 470 ms sur 3 ECG de repos pendant la période de sélection ;

* Sujets présentant des facteurs susceptibles de provoquer un allongement du QT ou un risque accru d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, syndrome congénital du QT long ou un parent au premier degré atteint du syndrome du QT long ou des antécédents familiaux de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans, ou tout médicament concomitant connu pour provoquer un allongement du QT) ;

* Arythmies ventriculaires nécessitant un traitement ;

* Infarctus aigu du myocarde (IAM), angine instable ou nouvelle angine de poitrine dans les 6 mois précédant l'administration de cette étude ;

14. Allergie aux médicaments utilisés dans l'étude ou à leurs ingrédients ;

15. Nausées et vomissements incoercibles, maladies gastro-intestinales chroniques, difficulté à avaler les médicaments, occlusion intestinale ou résection intestinale antérieure, pouvant entraîner une incapacité à absorber complètement les médicaments à l'étude ;

16. Femmes enceintes ou allaitantes ;

17. Diathèse hémorragique connue, c'est-à-dire hémophilie, maladie de von Willebrand ;

18. Les investigateurs évaluent qu'il existe des maladies systémiques graves ou incontrôlables (y compris une hypertension mal contrôlée et des maladies hémorragiques) qui ne peuvent être menées dans le cadre d'études cliniques ou peuvent entraîner une mauvaise observance des études cliniques.