HR-NBL2: Studio 2 sul Neuroblastoma ad Alto Rischio di SIOP-Europa-Neuroblastoma (SIOPEN)

L'arruolamento in HR-NBL2 sarà effettuato:

* alla diagnosi prima dell'inizio della chemioterapia o

* fino a 21 giorni dopo un ciclo di Carboplatino-Etoposide per pazienti con neuroblastoma localizzato o neonati con neuroblastoma metastatico con amplificazione MYCN o pazienti con neuroblastoma metastatico trattato in emergenza o

* fino a 21 giorni dopo un ciclo del protocollo attuale per la randomizzazione R-I (RAPID COJEC/GPOH) neuroblastoma a basso/intermedio rischio in Germania/Paesi Bassi per pazienti con neuroblastoma localizzato o neonati con neuroblastoma metastatico con amplificazione MYCN

Criteri di eleggibilità HR-NBL2:

1. Diagnosi consolidata di neuroblastoma secondo i criteri del Gruppo Internazionale di Rischio per il Neuroblastoma (INRG) modificati da SIOPEN, neuroblastoma ad alto rischio definito come:

* Neuroblastoma in stadio M sopra i 365 giorni di età alla diagnosi (nessun limite di età superiore) e neuroblastoma Ms di 12-18 mesi di età, qualsiasi stato MYCN o

* Neuroblastoma L2, M o Ms di qualsiasi età con amplificazione MYCN, o amplificazione focale di alto livello MYC o MYCL.

In Germania, i pazienti di età inferiore a 18 mesi con stadio M e senza amplificazione MYCN non saranno arruolati nello studio HR-NBL2.

2. Nessuna chemioterapia precedente o fino a 21 giorni dopo un ciclo di chemioterapia Carboplatino-Etoposide per pazienti con neuroblastoma localizzato o neonati con neuroblastoma metastatico con amplificazione MYCN o pazienti con neuroblastoma metastatico trattato in emergenza o fino a 21 giorni dopo un ciclo del protocollo attuale per neuroblastoma a basso/intermedio rischio in Germania/Paesi Bassi per pazienti con neuroblastoma localizzato o neonati con neuroblastoma metastatico con amplificazione MYCN

3. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. I pazienti sessualmente attivi devono accettare di utilizzare una contraccezione accettabile e appropriata durante lo studio HR-NBL2 e per un anno dopo l'interruzione dello studio. La contraccezione accettabile è definita nelle Linee Guida CTFG "Raccomandazioni relative alla contraccezione e ai test di gravidanza negli studi clinici" (Appendice 11). Le pazienti che allattano devono accettare di interrompere l'allattamento.

4. Consenso informato scritto per entrare nel protocollo HR-NBL2 da parte del paziente o dei genitori/tutore legale, del paziente e l'assenso appropriato all'età.

5. Paziente affiliato a un regime di sicurezza sociale o beneficiario dello stesso secondo i requisiti locali.

6. I pazienti dovrebbero essere in grado e disposti a rispettare le visite e le procedure dello studio secondo il protocollo

Criteri di eleggibilità R-I:

- Consenso informato scritto per entrare nella randomizzazione R-I da parte del paziente o dei genitori/rappresentante legale, del paziente e l'assenso appropriato all'età.

In caso di rifiuto dei genitori/paziente alla R-I, o criteri di esclusione per tossicità d'organo alla diagnosi, i pazienti possono comunque essere arruolati nello studio HR-NBL2 con il consenso dei genitori/paziente prima o entro 3 settimane dall'inizio della chemioterapia

Randomizzazione R-HDC (HDC singola Bu-Mel/ HDC in tandem Thiotepa+Bu-Mel) Etoposide o un ciclo del protocollo attuale per neuroblastoma a basso/intermedio rischio in Germania/Paesi Bassi). I pazienti saranno trattati con il regime di induzione standard per paese (Rapid COJEC o GPOH) e saranno potenzialmente eleggibili per randomizzazioni successive.

La randomizzazione per la strategia HDC sarà eseguita alla fine dell'induzione dopo la valutazione della malattia e dopo l'intervento chirurgico del tumore primario per quei pazienti che riceveranno l'intervento chirurgico prima dell'HDC.

Criteri di eleggibilità R-HDC:

1. - Neuroblastoma in stadio M sopra i 365 giorni di età alla diagnosi, qualsiasi stato MYCN, ECCETTO pazienti con stadio M o Ms di 12-18 mesi di età con sole alterazioni cromosomiche numeriche, e in risposta metastatica completa alla fine dell'induzione: in questo caso, i pazienti saranno sottoposti a intervento chirurgico e nessun ulteriore trattamento.

- Neuroblastoma L2, M o Ms, di qualsiasi età, con amplificazione MYCN, o amplificazione focale di alto livello MYC o MYCL

2. Età < 21 anni al momento della randomizzazione

3. Risposta completa (RC) o risposta parziale (RP) nei siti metastatici:

* Malattia ossea: captazione mIBG completamente risolta o punteggio SIOPEN ≤ 3 e almeno il 50% di riduzione nel punteggio mIBG (o ≤ 3 lesioni ossee e almeno il 50% di riduzione nel numero di lesioni ossee FDG-PET-avide per tumori non avidi di mIBG).

* Malattia del midollo osseo: RC e/o malattia minima (MD) secondo i Criteri Internazionali di Risposta del Neuroblastoma

* Altri siti metastatici: RC. (dopo chemioterapia di induzione +/- chirurgia), ad eccezione dei linfonodi distanti per i quali è accettata la RP con possibile chirurgia secondaria

4. Funzione d'organo e stato di performance accettabili:

* Stato di performance ≥ 50%.

* Stato ematologico: ANC>0,5x109/L, piastrine > 20x 109/L

* Funzione cardiaca: (< grado 2)

* Radiografia toracica normale e saturazione di ossigeno.

* Assenza di qualsiasi tossicità ≥ grado 3. 4) Cellule staminali sufficientemente raccolte disponibili; una raccolta totale di almeno 6 x 106/kg cellule CD34+, da conservare in almeno 4 sacche separate per somministrare almeno 3 x 106/kg cellule CD34+ per ogni salvataggio.

5. Consenso informato scritto, incluso l'accordo del paziente o dei genitori/tutore legale per i minori, per entrare nella randomizzazione R-HDC.

6. Paziente affiliato a un regime di sicurezza sociale o beneficiario dello stesso secondo i requisiti locali.

7. I pazienti dovrebbero essere in grado e disposti a rispettare le visite e le procedure dello studio secondo il protocollo.

In caso di rifiuto dei genitori/paziente, o raccolta insufficiente di cellule staminali per HDC in tandem ma con un minimo di 3 x 106 cellule CD34+/kg di peso corporeo, o in caso di pazienti di età superiore a 21 anni, o tossicità d'organo, l'HDC consisterà nello standard HD Bu-Mel e i pazienti saranno eleggibili per la randomizzazione successiva.

Randomizzazione R-RTx (Radioterapia Locale) Braccio di chemioimmunoterapia

Criteri di eleggibilità R-RTx:

Una valutazione della malattia locale sarà eseguita dopo HDC/ASCR e chirurgia:

* In caso di assenza di malattia macroscopica locale, tutti i pazienti riceveranno 21,6 Gy di radioterapia al letto tumorale pre-operatorio

* In caso di malattia residua macroscopica locale, i pazienti saranno eleggibili per R-RTx se vengono soddisfatti i seguenti criteri:

1. Nessuna evidenza di progressione della malattia dopo HDC/ASCR.

2. Intervallo tra l'ultima ASCR e l'inizio della radioterapia tra 60 e 90 giorni.

3. Stato di performance maggiore o uguale al 50%.

4. Stato ematologico: ANC >0,5x109/L, piastrine > 20x109/L.

5. Consenso informato scritto, incluso l'accordo del paziente o dei genitori/tutore legale per i minori, per entrare nella randomizzazione R-RTx.

6. Paziente affiliato a un regime di sicurezza sociale o beneficiario dello stesso secondo i requisiti locali.

7. I pazienti dovrebbero essere in grado e disposti a rispettare le visite e le procedure dello studio secondo il protocollo.

In caso di rifiuto dei genitori/paziente della randomizzazione, il paziente riceverà 21,6 Gy di radioterapia al letto tumorale pre-operatorio.

Criteri di eleggibilità del braccio di chemioimmunoterapia:

1. Risposta metastatica insufficiente alla fine della chemioterapia di induzione, definita come:

* Punteggio SIOPEN > 3 o meno del 50% di riduzione nel punteggio mIBG (o > 3 lesioni ossee o meno del 50% di riduzione nel numero di lesioni ossee FDG-PET-avide per tumori non avidi di mIBG) O

* Malattia del midollo osseo: SD secondo i Criteri Internazionali di Risposta del Neuroblastoma O

* Altri siti metastatici: PR o SD. Per i linfonodi distanti: PR e non resecabile o SD.

2. Stato di performance ≥ 50%.

3. Stato ematologico: ANC>0,75x109/L senza G-CSF per almeno 48 ore (o ANC ≥ 0,50 x 109 /L in caso di coinvolgimento del midollo osseo), piastrine > 50x 109/L e in aumento, senza trasfusione di piastrine per 72 ore.

4. AST o ALT ≤7,5 ULN e bilirubina totale ≤1,5 ULN. Nei pazienti con metastasi epatiche, è consentita una bilirubina totale ≤2,5 ULN.

5. Nessuna infezione attiva;

6. Nessuna tossicità gastrointestinale di grado >2.

7. Nessuna tossicità ≥ grado 3 correlata al trattamento precedente.

8. Saturazione di ossigeno > 94%

2. Paziente sotto tutela o privato della sua libertà da una decisione giudiziaria o amministrativa o incapace di dare il suo consenso.

3. Partecipare a un altro studio clinico con un IMP durante il trattamento dello studio.

4. Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o ostruzione intestinale.

5. Donne in gravidanza o in allattamento.

6. Ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti dei farmaci dello studio

7. Concomitante assunzione di farmaci da automedicazione che, a giudizio dell'investigatore, potrebbero interagire con i trattamenti dello studio, inclusi farmaci a base di erbe (ad es. Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum).

Criteri di non inclusione specifici per la randomizzazione R-I (RAPID COJEC/GPOH):

1. Ostruzione del tratto urinario ≥ grado 3

2. Insufficienza cardiaca o miocardite ≥ grado 2, qualsiasi aritmia o infezione miocardica

3. Neuropatia periferica motoria o sensoriale ≥ grado 3

4. Forma demielinizzante della sindrome di Charcot-Marie-Tooth

5. Compromissione dell'udito ≥ grado 2

6. Uso profilattico concomitante di fenitoina

7. Malattia cardiorespiratoria che controindica l'iperidratazione

Criteri di non inclusione comuni a tutte le randomizzazioni (R-I, R-HDC e R-RTx):

1. Qualsiasi risposta negativa riguardante i criteri di inclusione di R-I o R-HDC o R-RTx renderà il paziente non idoneo per la randomizzazione della fase di terapia corrispondente. Tuttavia, questi pazienti possono rimanere nello studio ed essere considerati per ricevere il trattamento standard della rispettiva fase di terapia, e possono essere potenzialmente eleggibili per randomizzazioni successive.

2. Funzione epatica: Alanina aminotransferasi (ALT) > 3,0 x ULN e bilirubina ematica > 1,5 x ULN (tossicità ≥ grado 2). In caso di tossicità ≥ grado 2, chiamare il coordinatore dello studio del principale investigatore nazionale per discutere la fattibilità.

3. Funzione renale: Clearance della creatinina e/o GFR < 60 ml/min/1,73m² (tossicità ≥ grado 2). Se GFR < 60ml/min/1,73m², chiamare il coordinatore dello studio del principale investigatore nazionale per discutere il trattamento.

4. Dispnea a riposo e/o pulsossimetria <95% in aria (solo per R-HDC e R-RTx)

5. Qualsiasi malattia intercorrente o infezione non controllata che, a giudizio dell'investigatore, comprometterebbe la partecipazione allo studio.

6. Uso concomitante con il vaccino contro la febbre gialla e con vaccini a virus vivi o batterici.

7. Paziente allergico alle arachidi o alla soia.

- Qualsiasi risposta negativa riguardante i criteri di inclusione del braccio di chemioimmunoterapia.