JACKPOT38: Golidocitinib con inibitori di PD-1 come trattamento di mantenimento per SCLC a stadio esteso precedentemente non trattato

1. In grado di fornire un modulo di consenso informato firmato e datato, inclusa la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato e nel presente protocollo;

2. I soggetti hanno ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato;

3. I soggetti hanno un punteggio di stato di performance ECOG di 0 o 1 e non sono peggiorati nelle ultime 2 settimane;

4. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi;

5. SCLC a stadio esteso (stadio IV [qualsiasi stadio T, qualsiasi stadio N, stadio M1 a/b/c] secondo l'8a edizione del sistema di stadiazione TNM dell'AJCC per il cancro del polmone, o malattia allo stadio T3-4 causata da noduli polmonari multipli e la malattia è troppo diffusa, o il volume del tumore/nodulo è troppo grande per essere tollerato da un piano di radioterapia tollerabile) confermato istologicamente o citologicamente;

6. Presenza di almeno una lesione misurabile (secondo RECIST 1.1): con un diametro lungo ≥ 10 mm (le lesioni linfonodali richiedono un diametro corto ≥15 mm) che possa essere misurata accuratamente e ripetutamente al basale mediante TC o RM; e presenza di lesioni misurabili al di fuori del sistema nervoso centrale;

7. Pazienti con SCLC che non hanno ricevuto alcun trattamento antitumorale sistemico per la malattia avanzata; se il paziente ha ricevuto in passato terapia neoadiuvante/adiuvante, l'intervallo tra la diagnosi di SCLC a stadio esteso e il completamento dell'ultimo trattamento deve essere di almeno 6 mesi;

8. I pazienti devono essere idonei alla chemioterapia a base di platino (cisplatino o carboplatino) come trattamento di prima linea per il SCLC a stadio esteso;

9. Adeguata riserva di midollo osseo e riserva di funzione del sistema d'organo, riassunte come segue:

* Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5×109/L senza supporto di fattori di crescita;

* Piastrine ≥ 100×109/L senza supporto di fattori di crescita o trasfusione di sangue;

* Emoglobina ≥ 9 g/dL o 90 g/L senza eritropoietina o trasfusione di sangue;

* Bilirubina totale ≤ 1.5 × ULN; in caso di sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia non coniugata), la bilirubina totale deve essere ≤ 3 × ULN;

* ALT e AST ≤ 2.5 × ULN. Per i pazienti con metastasi epatiche documentate, i livelli di AST e ALT ≤ 5 × ULN;

* Clearance della creatinina calcolata con il metodo di Cockcroft-Gault, >60 ml/min per i pazienti che ricevono cisplatino e >45 ml/min per i pazienti che ricevono carboplatino;

* L'esame di routine delle urine mostra meno di 2+ proteine nelle urine, o proteina urinaria quantitativa nelle 24 ore <1 g;

* Buona funzione di coagulazione, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) e/o tempo di protrombina (PT) ≤1.5 volte il LSN e/o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1.5 limite superiore della norma; se il soggetto è in terapia anticoagulante, purché il PT sia entro l'intervallo di utilizzo previsto del farmaco anticoagulante;

* Amilasi sierica ≤1.5 volte il LSN e/o lipasi sierica ≤1.5 volte il LSN;

* Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 55%;

10. Per i pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale, devono essere soddisfatte le seguenti condizioni prima di poter essere inclusi:

* Nessun sintomo neurologico o sintomi stabili per almeno 2 settimane dopo il trattamento locale, nessuna necessità di usare corticosteroidi o farmaci antiepilettici, e il trattamento ormonale è stato interrotto entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio;

* Se le metastasi cerebrali sono state trattate localmente (radioterapia o chirurgia), deve esserci una finestra temporale di ≥ 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio per garantire che gli eventi avversi correlati al trattamento locale siano stati ridotti a CTCAE ≤ 1 grado;

11. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza urinario e/o sierico (se il test urinario non può essere confermato come negativo) entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco, e il risultato deve essere negativo; le WOCBP o gli uomini e le loro partner WOCBP dovrebbero acconsentire ad adottare misure contraccettive efficaci dalla firma del modulo di consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio;

12. I soggetti devono essere in grado di comprendere il protocollo di studio e conformarsi volontariamente allo studio e al follow-up;

13. Per i pazienti che stanno per entrare nel periodo di mantenimento, lo sperimentatore dovrà determinare se sono idonei ad iniziare il trattamento con golidocitinib combinato con inibitori di PD-1 (in genere tutte le tossicità precedenti devono essere alleviate a un livello CTCAE ≤ 1, escludendo la perdita di capelli, l'affaticamento o altre condizioni che sono giudicate dallo sperimentatore clinicamente insignificanti).

1. Conferma istopatologica della presenza di componenti miste di NSCLC e SCLC;

2. Presenza di compressione del midollo spinale o metastasi meningea;

3. Qualsiasi delle seguenti anamnesi mediche:

* Trattamento sistemico con medicinali brevettati cinesi con indicazioni antitumorali polmonari o farmaci immunomodulatori (inclusi timosina, interferone, interleuchina, escluso l'uso locale per il controllo dell'effusione pleurica) entro 2 settimane prima della prima dose;

* Attualmente partecipa a trattamenti di ricerca clinica interventistica, o riceve altri farmaci in studio o utilizza dispositivi in studio entro 4 settimane prima della prima dose; qualsiasi farmaco ancora in fase di sviluppo deve essere eliminato per 5 emivite (o discusso con il team di ricerca);

* Altri interventi chirurgici maggiori diversi dalla diagnosi o dalla biopsia (escluso l'accesso vascolare) entro 4 settimane prima della prima dose, o è previsto un intervento chirurgico maggiore durante lo studio;

* Radioterapia palliativa entro 2 settimane prima della prima dose;

* Eventi trombotici arteriosi/venosi gravi, inclusi accidente cerebrovascolare (es. storia di ictus o emorragia intracranica), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, verificatisi entro 6 mesi prima della prima dose;

* Attualmente riceve (o non è in grado di interrompere almeno 1 settimana prima della prima dose) farmaci, integratori a base di erbe e alimenti noti per essere forti induttori o inibitori del CYP3A;

* Prima della prima dose, vi sono stati eventi avversi di grado > 1 (eccetto alopecia di qualsiasi grado) causati da precedente trattamento secondo CTCAE;

4. Ricevuto trapianto di organo solido o del sistema ematopoietico (come precedente trapianto di midollo osseo allogenico o trasfusione di sangue intero entro 120 giorni dalla raccolta del campione durante lo studio);

5. Precedente malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede trattamento con ormoni steroidei, o attuale malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva (comprese alterazioni polmonari interstiziali), polmonite immunitaria causata da immunoterapia;

6. Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico (come l'uso di farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose. La terapia sostitutiva (come tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenale o ipofisaria) non è considerata trattamento sistemico;

7. Diagnosi di immunodeficienza o ricezione di terapia sistemica con glucocorticoidi o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose dello studio. Sono consentite dosi fisiologiche di glucocorticoidi (≤10 mg/die di prednisone o equivalente);

8. Diagnosi di altre neoplasie entro 5 anni prima della prima dose, escluse il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle e/o il carcinoma in situ che è stato valutato essere clinicamente curato;

9. Vaccinato con vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose (ciclo 1, giorno 1), inclusi vaccini vivi attenuati, esclusi vaccini inattivati;

10. Tubercolosi attiva nota, come test alla tubercolina (PPD) positivo (diametro del nodulo > 10 mm), test T-SPOT positivo, lesioni tubercolari rilevate tramite radiografia/TC del torace, o altri risultati positivi basati sullo screening clinico di routine (eccetto per coloro che sono stati curati dopo un trattamento antitubercolare standardizzato come valutato dai ricercatori);

11. I soggetti presentano attualmente gravi malattie infettive difficili da controllare e devono essere esclusi. Dopo che le recenti malattie infettive sono sotto controllo, il team di ricerca deve determinare se possono essere inclusi nel gruppo;

12. Soggetti con infezioni attive, inclusi ma non limitati a virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV), virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e infezioni attive da COVID-19 (determinate dai ricercatori come clinicamente significative, con segni o sintomi, ecc.). Il test per il COVID-19 sarà basato sulla pratica locale;

13. Soddisfare uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

* Insufficienza cardiaca congestizia (ICC) classificata come classe II dalla New York Heart Association (NYHA);

* Malattia cardiaca valvolare clinicamente significativa, cardiomiopatia ipertrofica o costrittiva;

* Qualsiasi anomalia clinicamente significativa all'ECG a riposo, come blocco di branca sinistra completo, blocco atrioventricolare di 2/3 grado, intervallo PR > 250 msec;

* QTcF medio calibrato > 470 msec di 3 ECG a riposo durante il periodo di screening;

* Soggetti con qualsiasi fattore che possa causare un prolungamento del QT o un aumentato rischio di eventi aritmici (es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome del QT lungo congenita o un parente di primo grado con sindrome del QT lungo o una storia familiare di morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni, o qualsiasi farmaco concomitante noto per causare prolungamento del QT);

* Aritmie ventricolari che richiedono trattamento;

* Infarto miocardico acuto (IMA), angina instabile o nuova angina entro 6 mesi prima della somministrazione di questo studio;

14. Allergia ai farmaci utilizzati nello studio o ai loro ingredienti;

15. Nausea e vomito intrattabili, malattie gastrointestinali croniche, difficoltà a deglutire farmaci, ostruzione intestinale o precedente resezione intestinale, che possono portare all'incapacità di assorbire completamente i farmaci in studio;

16. Donne in gravidanza o in allattamento;

17. Diatesi emorragica nota, cioè emofilia, malattia di von Willebrand;

18. Gli sperimentatori valutano che vi siano malattie sistemiche gravi o incontrollabili (inclusa ipertensione mal controllata e malattie emorragiche) che non possono essere condotte in studi clinici o possono portare a una scarsa compliance con gli studi clinici.